Agonisti receptora peptida-1 (GLP-1) poput semaglutida i tirzepatida nalik glukagonu vrlo su učinkoviti u pomaganju ljudima da izgube težinu. Oponašanjem djelovanja hormona zvanog GLP-1 te vezanjem i aktiviranjem GLP{4}} receptora u stanicama, smanjuju apetit i osjećaj gladi, usporavaju otpuštanje hrane iz želuca i pojačavaju osjećaj punoća nakon jela.
Međutim, postoji potreba za alternativama, kaže Elena Murcia, iz Grupe za istraživanje strukturne bioinformatike i računarstva visokih performansi (BIO-HPC) & Jedinice za istraživanje poremećaja prehrane, Katoličkog sveučilišta u Murciji (UCAM), Murcia, Španjolska.
Iako je učinkovitost trenutnih GLP{0}} agonista dokazana, postoje neke nuspojave povezane s njihovom upotrebom – gastrointestinalni problemi kao što su mučnina, povraćanje i promjene mentalnog zdravlja poput tjeskobe i razdražljivosti. Nedavni podaci također su potvrdili da kada pacijenti prestanu s liječenjem, ponovno dobiju izgubljenu težinu.
Osim toga, većina GLP{0}} agonista su peptidi – kratki lanci aminokiselina koje želučani enzimi mogu razgraditi – pa je trenutno vjerojatnije da će se ubrizgati umjesto da se uzimaju oralno.
Lijekovi koji nisu peptidi mogu imati manje nuspojava i lakše se daju, m
što znači da bi se mogli davati kao tablete, a ne kao injekcije. Druga nedavna istraživanja istaknula su dva obećavajuća nepeptidna spoja, TTOAD2 i orforglipron.
One su sintetičke i zanimalo nas je pronaći prirodne alternative."
Elena Murcia, iz Istraživačke grupe za strukturnu bioinformatiku i računarstvo visokih performansi (BIO-HPC) i Jedinice za istraživanje poremećaja prehrane, Katoličko sveučilište u Murciji
Gospođa Murcia i kolege koristili su se tehnikama umjetne inteligencije (AI) visokih performansi kako bi identificirali nepeptidne prirodne spojeve koji aktiviraju GLP{2}} receptor.
"Usredotočili smo se na biljne ekstrakte i druge prirodne spojeve jer oni mogu imati manje nuspojava", kaže gospođa Murcia.
Virtualni pregled korišten je za prosijavanje više od 10000 spojeva kako bi se identificirali oni koji se vežu na GLP-1 receptor.
Zatim su korištene daljnje metode temeljene na umjetnoj inteligenciji da bi se ispitalo koliko te veze nalikuju onima koje se javljaju između GLP{1}} hormona i njegovog receptora. 100 spojeva koji su se najsličnije vezali odabrano je za dodatnu vizualnu analizu, kako bi se utvrdilo jesu li u interakciji s ključnim ostacima – aminokiselinama – na receptoru.
Konačno, sastavljen je Vennov dijagram (matematički grafikon koji koristi krugove koji se preklapaju) kako bi se identificirali spojevi s najvećim potencijalom kao GLP{0}}R agonisti.
To je rezultiralo užim izborom od 65 spojeva, od kojih su se dva, "Spoj A" i "Spoj B", snažno vezala za ključne ostatke na sličan način kao TTOAD2 i orforglipron.
Spoj A i spoj B potječu od vrlo uobičajenih biljaka, čiji su se ekstrakti u prošlosti povezivali s korisnim učincima na ljudski metabolizam. Daljnji detalji o biljkama i spojevima drže se u tajnosti do odobrenja patenata. Nadamo se da bi se obje mogle dati u obliku tableta. Dva spoja sada prolaze laboratorijske testove.
Gospođa Murcia kaže: "U ranoj smo fazi razvoja novih agonista GLP-1 izvedenih iz prirodnih izvora. Ako se naši izračuni temeljeni na umjetnoj inteligenciji potvrde in vitro, a zatim u kliničkim ispitivanjima, imat ćemo druge terapijske mogućnosti za upravljanje pretilošću .
"Računalne studije poput naše imaju ključne prednosti, kao što su smanjenje troškova i vremena, brza analiza velikih skupova podataka, fleksibilnost u eksperimentalnom dizajnu i sposobnost identificiranja i ublažavanja bilo kakvih etičkih i sigurnosnih rizika prije izvođenja eksperimenata u laboratoriju.
"Ove nam simulacije također omogućuju da iskoristimo resurse umjetne inteligencije za analizu složenih problema i tako pružimo vrijednu početnu perspektivu u potrazi za novim lijekovima."